作者：蔡宗穎 醫師 （Tsai Tsung-Ying, MD）
- 先說結論：
- Aclsata屬雙磷酸鹽類，作用在骨頭（On Bone），所以骨鬆治療半衰期較長。
- Prolia屬單株抗體，作用在血中（Blood)，所以停藥後骨折保護效果明顯下降；且有反彈性骨流失造成骨折的風險。
- 依據2021歐洲學會ECTS針對Prolia轉換建議，低骨折風險的較年輕患者：不建議使用Prolia。
- 短期Prolia治療+骨折風險低：建議轉換為Aclasta治療。
- 長期（超過3年）Prolia治療：建議轉換為Aclasta治療或持續使用Prolia至10年不能停。
- 目前治療骨鬆的藥物種類多種，目前還是以『雙磷酸鹽類』為主流，所有的『雙磷酸鹽類』的作用，都是藉由其磷酸基與hydroxyapatite結合而來。
- 雙磷酸鹽類在R1的位置都是OH基，於是形成三爪的結構而能牢牢的與骨頭結合。
- 不同種類的雙磷酸鹽類，主要是在R2位置的鹽基不同，而有著不同的程度的作用。
- Risedronate與Zoledronic acid （Aclasta；骨力強），它們R2位置的鹽基都有含氮原子的環狀結構，為兩種具備最強的抑制再吸收作用的雙磷酸鹽類。
- 雙磷酸鹽可與骨頭中的羥基磷灰石 （hydroxyapatite mineral）結合，能導致噬骨細胞活性喪失或細胞凋亡，可以有效治療因噬骨細胞活性增加的骨骼疾病。
- Denosumab（Prolia 保骼麗），是『RANKL inhibitor』，屬於『Monoclonal antibody抗體』，作用在血清，可以抑制蝕骨細胞生成，半衰期短，為可逆性的作用，但停藥後反而會造成蝕骨細胞大量生成。
- 所以：
- 雙磷酸鹽類（Aclasta；骨力強） → 作用在骨頭 → 半衰期較長。
- Denosumab（Prolia；保骼麗）→ 作用在血清 → 半衰期較短。
- 其實這兩種骨鬆藥，若前三年都有持續使用，對於髖部、脊椎與非脊椎骨折風險降低均有不錯的保護力。
- 到了中長期之後，使用Aclasta骨折風險發生率持續降低；反而Prolia組骨折風險發生率呈現持平狀況。
- 骨鬆治療就是要持續，理想就是要不間斷治療，但現實生活中，經過大規模統計，患者能堅持持續接受兩年治療的比率只有 50%。
- 也就是剩下50%患者，會面臨停藥後反彈性脊椎骨折的風險！
- Prolia（保骼麗；如左圖）增加骨密的效果雖優於Aclasta，但一旦停藥或延遲治療會有『Rebound effect』反彈性現象，包含反彈性骨流失；及多發性脊椎骨折。
- 反觀Aclasta（骨力強；如右圖），治療6年後停3年後第9年的骨密度（下方藍色的曲線），跟持續治療9年未中斷（上方黃色的曲線）的骨密度相比，下降0.96%（未達1%）。
- 這差異主要是兩者不同的作用機轉，Aclsata作用在骨頭（On Bone），所以後續力比較強；Prolia作用在血中（Blood)，所以停藥後骨折保護效果明顯下降；且有反彈性骨流失造成骨折的風險。
- Prolia停藥後，患者髖關節Total hip的BMD，急遽下降到比治療前還低。
- Prolia停藥後，脊椎骨折的發生率，回復到與沒有用藥時一樣7%（7.1 per 100 patient-years），曾經發生骨折病患停藥後，再次骨折發生率提高到12%。
- JBMR在2017年，針對Prolia停藥後，統計發生反彈性脊椎骨折的臨床特徵：
- 平均每個病人發生4.7個骨折處（觀察24患者共112處骨折）。
- 使用兩劑後就可能發生，使用超過2年有發生的趨勢（P= 0.055）。
- 發生的時間：停藥後2個月（也就是距離上一劑施打的8個月）。
- 1/3 患者之前有脊椎骨折史。
- 曾接受骨水泥治療骨折的5個案例，全部再導致新的脊椎骨折。
- 大部分發生在脊椎的T12/L1部位。
- Prolia停藥後，骨折風險隨著使用時間增高。使用兩年後停藥，經統計結果，脊椎骨折發生風險上升230%。
- Prolia長時間延遲施打，六個月增加脊椎骨折風險291%。
- 越來越多研究統計，Prolia停用後，無法抑制蝕骨細胞，會增加Bone turnover及讓快速骨質流失（Rapid bone loss）；而造成Rebound fracture。
- NOGG（National Osteoporosis Guideline Group 國際骨鬆治療標準規範）在2017年已統計，Prolia治療10年後，ONJ發生率為0.44%（大約250個病人就會有1人ONJ），且發生率為使用3年的10倍。
- 所以Prolia使用不能停，但是Prolia隨著時間使用增加，ONJ（OsteoNecrosis of Jaw 下額骨壞死）及AFF（Atypical Femoral Fracture非典型股骨骨折）機會就會增加。這個宿命跟Romosozumab（益穩挺Evenity）有點像........。
- 講到這裡，就產生很矛盾現象，Prolia使用不能停、不能延遲及中斷，使用太久又擔心有ONJ及AFF的發生.............所以到底要怎麼做嗎？~~~要翻桌了！！！
- 所以國際上陸續從2016年開始，針對 Prolia Rebound、停藥、轉換，開始研究。
- 在2019年JBMR有篇文章，患者平均約接受2.2年Prolia治療，達到Osteopenia的程度後（-1>T score>-2.5），給予一劑Aclasta後停藥，並追蹤2年。
- 發現純打Prolia這組，停藥後骨代謝指標（Bone Turnover Marker）劇升；且骨密度（BMD）反彈性流失（Rebound bone loss）。
- 相反的，有打Aclasta病患可以減少此停藥後不佳反應。
- 同時顯示，Aclasta接續Prolia治療可預防多發性脊椎骨折，並有效維持BMD。
- 因此建議：Denosumab治療3年內，轉換Aclasta治療應至少2劑；一年1劑。
- 另外一篇研究，在2018年提出，有打過Prolia或是Evenity的病患，分成兩組，一組停藥組；另外一組有銜接Aclasta治療組做比較。
- Prolia或Evenity治療停藥後，一年後BMD趨近於治療前（尤其是Hip BMD；幾乎等於沒有打..............=.=）。
- 若有以Aclasta銜接Prolia或Evenity治療，有7成以上BMD保留效益。
- 同時以Aclasta銜接比另外一種口服雙磷酸鹽類Risedronate銜接，保留效益更好。
- 所以，2021年歐洲學會ECTS對使用Denosumab風險提出了停藥及轉換的建議（本次文章重點）：
- 較年輕患者（Young；停經前）+低骨折風險：不建議使用Prolia。
- 短期Prolia治療+低骨折風險：轉換為Aclasta治療1-2年。
- 長期（超過3年）Prolia治療、或高骨折風險：
- 持續使用Prolia至10年不能停。
- 或轉換為Aclasta，但需3~6個月監測BTM（Bone Turnover Marker；骨代謝指標），若仍高於年齡性別平均，建議補打第二劑Aclasta。（因為Prolia長期使用停藥後會Rebound，所以需監測Rebound反應，若BTM太高需補打第二劑Aclasta）
- 總結上述，已用Prolia治療的患者，什麼情況適合轉換成Aclasta呢？
- 無法規律回診。
- 無法接受長期且不間斷骨鬆藥物治療。
- 治療後BMD改善，且達較低骨折風險。
- 幫大家整理兩者之比較：
- 對於Osteopenia treatment（骨質缺少；亦稱low bone mass；BMD介於-1.0及-2.5之間）， 目前FDA核准有預防及治療骨鬆適應症是Aclasta；Prolia僅針對治療骨鬆（BMD≦ -2.5，達Osteoporosis標準）。
- 兩者正常無間斷使用起來，對於骨折防護力都不錯。
- 若有擔心ONJ機會，可考慮使用Aclasta，可Drug holiday。
- 注射Aclasta可能會有急性類流感之副作用短暫症狀，故注射前可先補充水分及預防性用藥，減少首次注射後的不適。
- 那健保有沒有給付呢？是有條件給付的，但條件非常嚴格，需有發生髖部及脊椎骨折新的事實，且要有骨密度報告。
- 手腕骨折、足踝骨骼、肋骨骨折等，均不列入，故一般為自費藥品使用。
- 整理目前全世界常用的骨鬆藥品。
- 雙磷酸鹽類不經肝代謝、由腎臟代謝、同時降低血中的鈣、磷增加排除，故若病患腎功能不佳、低血鈣患者不適合使用。
- Prolia通過網狀內皮系統由血清排除，不經肝腎代謝，可提供肝、腎不好的病患另一治療選擇；因也是抑制蝕骨細胞，故低血鈣患者也不適合使用。
- 後記：
- 本次文章，是與大家分享，不同骨鬆藥物，有不同的機轉、不同治療效果、及注意事項，Aclasta及Prolia兩者都是很好、很實用、且有實證醫學根據對於骨鬆治療有幫助的藥品。
- 但決定何種骨鬆藥物治療，是門藝術，須考量不同病患的身體狀況、骨密度、工作性質、就醫方便性等綜合考量 ，骨鬆治療『沒有最好的治療，只有最適合的治療。』
- 希望本篇文章有幫助到您，敬祝大家平安順利！
